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Forschungsschwerpunkte

Anatomie

Arbeitsgruppe Professor Mülling

Die Forschungsaktivitäten der Gruppe von Prof. Mülling konzentrieren sich auf spezifisch veterinärmedizinische Fragestellungen. Sie verbinden Grundlagenforschung mit klinisch angewandter Forschung und sind zumeist multidisziplinär in nationaler und internationaler Zusammenarbeit.

Innerhalb der Arbeitsgruppe erfolgen Forschungsarbeiten im Wesentlichen unter zwei Schwerpunkten:

1. Pathogenese und Pathomechanismen von Erkrankungen der Rinderklaue, des Pferdehufes und der Schweineklaue.
Unsere Forschung in Zusammenarbeit mit Klinikern soll wissenschaftliche Grundlagen für die Prävention und Therapie von Erkrankungen der Rinderklaue und des Pferdehufes sowie der Schweineklaue schaffen.

2. Stammzellen aus den Haarfollikeln der Haut verschiedener Tierarten (Skin derived precursor cells – SPKs).
Haarfollikel sind in den letzten Jahren als eine vielversprechende Quelle für insbesondere neuronale Stammzellen entdeckt und beschrieben worden.

Unsere Grundlagenforschung soll die Voraussetzungen für praktische Anwendungen in der regenerativen Therapie von Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Nervensystems schaffen, die derzeit mit konservativen oder chirurgischen Therapien nur unbefriedigend zu behandeln sind.

Histologie

Arbeitsgruppe Professor Seeger   

Drei Forschungsbereiche der morphologischen Grundlagenforschung und daraus abgeleitete klinische Projekte werden von der Arbeitsgruppe Seeger bearbeitet.

1. Neuroanatomische Projekte  

Grundlagen der evolutiven Größenzunahme des Großhirns - zellbiologische und molekulare Charakterisierung neuraler Vorläuferzellen im sich entwickelnden Großhirn unterschiedlicher Säugetierarten

Die Expansion des Neocortex ist ein zentrales Merkmal der Gehirnevolution der Säugetiere. Eine wichtige Ursache für diese Entwicklung liegt in der unterschiedlichen Teilungsaktivität der neuralen Vorläuferzellen. Diese lassen sich nach zellbiologischen und molekularen Gesichtspunkten in zwei Hauptklassen unterscheiden: (1) die apikalen Progenitorzellen der Ventrikulärzone und (2) die basalen Progenitorzellen (BPs) der Subventrikulärzone (SVZ).
Bei Primaten einschließlich des Menschen ist die SVZ unterteilt in eine innere (ISVZ) und eine äußere SVZ (OSVZ). In der OSVZ befindet sich ein neuraler Vorläuferzelltyp - die sogenannte basale radiale Glia-Zelle (bRGZ) - der über einen Zellfortsatz Kontakt zur Basalmembran an der pialen Oberfläche des Gehirns behält. Durch diesen Kontakt gewinnen diese Zellen Stammzelleigenschaften, wodurch sie sich, im Gegensatz zu den fortsatzlosen BPs der Maus, wiederholt teilen und so eine Vielzahl von Nervenzellen produzieren können.
Interessanterweise kommen diese Vorläuferzellen auch in großer Anzahl in Spezies mit (im Vergleich zur Maus) größerem Großhirn, wie dem Frettchen vor. Dies weist auf die zentrale Bedeutung der bRGZs in der kortikalen Entwicklung der Säugetiere hin. Zudem wurde das Vorkommen einer separierten ISVZ und einer OSVZ für das sich entwickelnde Großhirn der Katze und des Schafs beschrieben. Es ist bis heute jedoch völlig unbekannt, ob und in welchem Umfang bRGZs sowie andere neurale Vorläuferzellsubtypen im sich entwickelnden Großhirn weiterer Säugetierarten auftreten.
Ziel des Projekts ist es, die molekularen und zellbiologischen Merkmale der neuralen Vorläuferzellen während der embryonalen und fetalen Entwicklung des Großhirns in verschiedenen Säugetierarten mit unterschiedlich starker kortikaler Expansion zu charakterisieren. Diese Untersuchungen erlauben es, die spezifischen zellbiologischen Merkmale der neuralen Vorläuferzellen, insbesondere die Häufigkeit der bRGZs, mit dem Grad der kortikalen Expansion zu korrelieren. Die geplanten Untersuchungen leisten zudem einen wesentlichen Beitrag zur Etablierung neuer experimenteller Tiermodelle für die Analyse neuronaler Stammzellen und humaner Hirnerkrankungen.
Dr. Dr. Simone Fietz

Fietz, S. A., Kelava, I., Vogt, J., Wilsch-Bräuninger, M., Stenzel, D., Fish, J. L.,Corbeil, D., Riehn, A., Distler, W., Nitsch, R. et al. (2010) 'OSVZ progenitors of human and ferret neocortex are epithelial-like and expand by integrin signaling', Nature Neuroscience 13: 690-699. 

Fietz, S. A. and Huttner, W. B. (2011) 'Cortical progenitor expansion, self-renewal and neurogenesis-a polarized perspective', Current Opinion in Neurobiology 21(1): 23-35.

Fietz, S. A., Lachmann, R., Brandl, H., Kircher, M., Samusik, N., Schroder, R., Lakshmanaperumal, N., Henry, I., Vogt, J., Riehn, A. et al. (2012) 'Transcriptomes of germinal zones of human and mouse fetal neocortex suggest a role of extracellular matrix in progenitor self-renewal', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109(29): 11836-41.

Elektronenmikroskopische Analysen im Rahmen des DFG-Schwerpunktprogramms (SPP) 1608 „Ultrafast and temporally precise information processing: Normal and dysfunctional hearing" 
Mit PD Dr. Dr. Markus Morawski, Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung, Medizinische Fakultät der Universität Leipzig und der Fakultät für Biowissenschaften, Pharmazie und Psychologie werden elektronenmikroskopische Analysen von Hirnproben an verschiedenen gentechnisch veränderten Mauslinien durchgeführt. Perineuronale Netze schaffen ein besonderes Mikro-Milieu um hochaktive Synapsen und tragen zur sicheren und zeitlich präzisen synaptischen Übertragung bei.
Das Mausmodell ermöglicht die Analyse der synaptischen Übertragung unter Bedingungen der systemischen akustischen Stimulation. Zusätzlich werden Maus Mutanten mit einem Mangel an Aggrecan (Cmd +/-), fehlenden Link-Protein 1 (Crtl - 1-/-) oder Tenascin-R (TN-R- / -) analysiert.

Prof. Johannes Seeger, PD Markus Morawski

Morphologische Untersuchung des gesunden und ischämisch veränderten ovinen ZNS
Morphologisch-Anatomische Untersuchung des Zerebrums von Ovis orientalis aries

Das für Menschen standardisierte stereotaktische System des Montreal Neurological Institute (MNI) erlaubt durch die Bereitstellung von Referenzen, sogenannter Templates, die quantitative anatomisch-morphologische Untersuchungen des Gehirns anhand von in-vivo MRT Daten. Dadurch werden unabhängige und vergleichbare Studien ermöglicht. Während für verschiedene Spezies Referenzen des Gehirns unter Berücksichtigung des MNI Systems erstellt wurden, fehlt bisher für die Spezies Schaf ein explizites, stereotaktisches Template, dass eine morphologisch-quantitative Analyse von zerebralen MRT Daten möglich macht.
Die Spezies Schaf ist ein insbesondere für zerebrovaskuläre Erkrankungen exponiertes Model. Im Rahmen eines DFG Projektes soll daher basierend auf t2 gewichteten MR Sequenzen ein Gehirnatlas von der Spezies Schaf etabliert werden. Weiterhin wird auf Basis der Referenz geprüft, ob ein geschlechtspezifischer Dimorphismus der Gehirnmorphologie bei Schafen vorliegt und welchen Einfluss das juvenile Wachstum zwischen dem 6. und 25. Monat auf die Morphologie des ZNS hat.
Morphologisch-Anatomische Untersuchung der zerebralen Ischämie im Großtiermodell Schaf
Der Schlaganfall (engl. stroke) ist eine plötzliche zerebrovaskuläre Erkrankung mit Ausfall der Hirnfunktion deren Ursache primär eine Minderdurchblutung (Ischämie) oder eine Gewebsblutung (Hämorrhagie) ist. In beiden Fällen führt eine Unterversorgung des Gewebes mit Sauerstoff (Hypoxie) und Glukose (Hypoglykämie) zum Funktionsverlust und Absterben von Nerven- und Gliazellen. Bei Menschen ist der stroke die dritthäufigste Todesursache und häufigster Grund einer bleibenden Behinderung im Erwachsenenalter. Gegenwärtig erkranken allein in Deutschland ca. 265.000 Patienten jährlich an einem erstmaligen oder wiederholten Schlaganfall. Ungefähr ein Drittel der Betroffenen versterben innerhalb des ersten Jahres. Am häufigsten (bei ca. 80 Prozent der Fälle) führt der Verschluss (Okklusion) einer Arterie zu einem ischämischen Infarkt. In der Tiermedizin liegen bisher keine Zahlen vor. Allerdings geht man davon aus, dass mit weiterer Verbreitung von bildgebenden Diagnosesystemen, wie Computer-(CT) oder Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT), ein verstärkter Nachweis in der Klinik gelingen wird.
Trotzdem der Wirksamkeitsnachweis bei über 5000 Substanzen in der Präklinik gelang, erwies sich bis heute lediglich eine Substanz als wirksam. Der rekombinante Plasminogenaktivator (rtPA) ist nur innerhalb von 6 Stunden wirksam. Alternativen gibt es bisher trotz intensiver Forschung nicht.
 Entsprechend den Forderungen Internationaler Gremien (Stroke Therapie Academic and Industrial Roundtable, STAIR) entwickelte Dr. med. Dr. rer. nat. Boltze et al. des Fraunhofer Institut für Zelltherapie und Immunologie in Leipzig ein robustes Großtiermodel. Dabei werden neben Verhaltenstest und Histologie auch zusammen mit der Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsklinikums in Leipzig bildgebende Daten erhoben und analysiert. Für die Untersuchung therapeutischer Optionen sind allerdings tiefgreifende Kenntnisse über das Schadensmuster wie auch über den Verlauf eines Infarktes notwendig. Die notwenigen Untersuchungen können nur im Zeitverlauf ermittelt werden.
Im Rahmen des DFG Projektes wird daher anhand der erstellten Referenzen die morphologische Verteilung des Infarktareals nach experimenteller Okklusion verschiedener distaler Äste der mittleren Hirnarterie (MCA) bei Schafen lokal zugeordnet und die Wahrscheinlichkeitsverteilung der Perfusion der distalen MCA im temporalen Areal des ZNS ermittelt. Zudem wird das zerebrale Schadensmuster des Gehirnparenchyms, insbesondere der subkortikalen Kerngebiete, detailliert, quantitativ analysiert. Die erhobenen Befunde und Erkenntnisse werden dazu beitragen, das geschädigte zerebrale Gewebe im akuten Stadium bis zum chronischen Stadium genauer zu charakterisieren. Dadurch werden mögliche therapeutische Optionen bzw. deren Scheitern zukünftig exakter und objektiver beurteilbar sein.
Dr. med. vet. Björn Nitzsche, Dr. med. Dr. rer.nat. Johannes Boltze, Prof. Dr. Johannes Seeger